反义寡核苷酸(ASOs)以其精确的靶向性和相对简便的制备流程，在治疗各种疾病中展现出良好的治疗前景，目前已有9款相关药物获得批准上市。然而，ASOs的体内转染，尤其是生物稳定性和目标组织的精准递送，一直是有待解决的难题。近年来，一系列主要针对磷酸二酯键和核糖2ʹ-位置的化学修饰基本上解决了体内稳定性问题。此外，各种新颖的递送方法层出不穷，以增强靶组织蓄积和细胞摄取。SNALPs (Stable nucleic acid lipid particles)脂质技术近年来备受关注，以此为代表的Onpattro于2018年上市，由pH敏感的可电离脂质DLin-MC3-DMA、屏蔽脂质PEG-DMG、辅助脂质DSPC和胆固醇组成。然而，可电离脂质本质上还是阳离子脂质，对细胞膜的不可逆损伤造成了无法避免的毒性问题。2018年至今，再未有运用SNALP技术递送寡核苷酸药物上市或进入临床三期的案例报导，体现出现有技术的局限性。
对此，杨振军教授团队发展的中性胞苷脂材(DNCA)联合胱氨酸骨架阳离子脂材CLD纳米制剂，通过氢键/π-π堆积作用及电性作用与核酸药物结合，已经实现了核酸适配体、反义核酸及新冠mRNA疫苗的体内递送, 治疗效果显著，肝肾毒性低，未见免疫原性。
2023年5月4日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室杨振军教授团队在《Molecular Therapy-Nucleic Acids 》上发表题为"Modified ASO conjugates encapsulated with cytidinyl/cationic lipids exhibit more potent and longer-lasting anti-HCC effects"的研究论文。该研究提供了一种更高效且更长效的抗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的ASO纳米制剂，同时揭示了中性胞苷/阳离子混合脂质递送结构优化的ASO的功能和机制，具有良好的临床应用潜力。
反义核酸CT102是一种靶向人胰岛素样生长因子1型受体(IGF1R)基因的磷硫代脱氧寡核苷酸，能有效抑制HCC细胞增殖并诱导细胞凋亡。本研究对脂质体递送下的ASO的组织分布进行了详细探索。基于中性胞苷DNCA/阳离子CLD/DSPE-PEG混合脂质(DCP)和寡核苷酸之间的多种分子间作用力，包括氢键、π-π堆叠和静电相互作用，在体内筛选出一种高比例肝脏蓄积的药物制剂，该纳米制剂稳定均一且为电中性。此外，结构优化的CT102为治疗肝细胞癌(HCC)提供了一种新的策略。为提高CT102的抗肿瘤效果，本研究使用了在反义核酸两端以2ʹ-OMOE核苷替换的gamper修饰策略，并在修饰物的基础上进一步发展了多种5ʹ-末端糖基缀合物。gapmer CT102MOE5和缀合物Glu-CT102MOE5在体外100 nM表现出较好的抗增殖和抑制IGF1R mRNA的作用，低剂量、低频率下尾静脉注射给药有很好的抗肝癌效果(2 mpk/4d)，制剂无明显肝肾毒性。转录组和蛋白质组分析表明，可能归因于ASO制剂能够入核，其明显下调肿瘤相关基因GAS2、POLA2和LGALS2因, 上调抑癌基因IGFBP1等。相比于siRNA，ASO可以通过多种机制作用于更多的信号通路，在抑制肿瘤发展方面表现出更好的效果。表明新型脂质包载与结构优化相结合对寡核苷酸药物的临床应用前景广阔。
北京大学药学院博士生潘宇飞(2017级直博生)和贵州大学生命科学院博士生管静(2018级博士生)为论文共同第一作者, 北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室杨振军教授为该文通讯作者。该项目得到了中国科学技术部新药重大专项(2017ZX09303013)的支持，同时也得到了哈药集团公司对“北大医学·哈药核酸药物协同创新实验室”的资金支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.028
杨振军教授简介
杨振军，北京大学医学部药学院教授、天然药物及仿生药物全国重点实验室课题组长。1987年获得北京医科大学药学专业学士学位，1998年在该校获药物化学专业理学博士学位, 2000-2002年在美国佐治亚大学药学院从事博士后研究, 2008年起任现职。曾任药物化学系副主任、国家自然科学基金委员会化学学部化学生物学流动项目主任，现任中国化学会化学生物学和中国药学会药物化学专业委员会委员。主要研究方向：1. 核酸药物的化学修饰和新型靶向制剂研究；2. 基于核酸适配体的疾病早期检测新技术研究；3. 环核苷酸类信使分子化学生物学研究；4. 核苷类抗病毒药物研究。发表研究论文160多篇，申请和授权专利26项。负责科技部新药重大专项、973项目课题、重大863项目课题、自然基金委重点课题子课题和面上课题多项。曾获教育部自然科学一等奖一项、二等奖两项，国家自然科学二等奖一项。
天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿
