2025年5月28日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室汪贻广教授、陈斌龙副研究员团队与沈阳药科大学王思玲教授团队合作，在Advanced Materials期刊发表了题为“An Endoplasmic Reticulum Stress-Specific Nanoinducer Selectively Evokes Type-II Immunogenic Cell Death for Pyroptotic Cancer Immunotherapy”的研究论文。该研究报道了一种pH/组织蛋白酶B双响应纳米载体递送平台 (PCANER)，通过精准诱导内质网 (ER) 应激，调控II型免疫原性细胞死亡，为肿瘤免疫治疗提供了创新性策略。
药物在细胞内的亚细胞器分布会影响其疗效，但如何揭示胞内转运及亚细胞分布与疗效之间的规律，进而探索其中的生物学机制仍是药物递送领域的重要科学问题。基于此，北京大学药学院汪贻广教授、陈斌龙副研究员团队在国际上率先建立了内吞细胞器精准靶向递送技术，创新性发现并揭示了细胞内吞转运过程时空操控纳米药物的生物学效应和抗肿瘤疗效，并系统阐明了早期内吞体靶向的纳米药物通过特异性激活内吞体膜上的磷脂酶C和下游的Caspase3/GSDME信号通路，高效诱导肿瘤细胞高免疫原性焦亡 (Nat. Nanotechnol., 2022, 17, 788-798)。为了进一步研究亚细胞水平的生物药剂学规律，团队开发了基于溶酶体级联递送的非内吞细胞器特异性靶向递释平台，通过模块化的酸/酶双门控设计，实现分级响应和多层次靶向递送。该亚细胞靶向递释技术不仅在血液循环过程中稳定载药、在肿瘤部位中选择性蓄积，还在亚细胞水平成功实现了以溶酶体为出发点，进一步将药物高效靶向递送至线粒体、内质网等多种细胞器（J. Am. Chem. Soc., 2024, 146, 34568）。
免疫治疗在肿瘤治疗中展现巨大潜力，但“冷肿瘤”因低免疫原性和T细胞浸润不足导致疗效受限。免疫原性细胞死亡（ICD）被认为是破解这一难题的关键机制，通过死肿瘤细胞转化为“原位疫苗”，从而启动抗肿瘤免疫循环。然而，现有ICD诱导剂存在靶向效率低、免疫激活不足等瓶颈。内质网作为调控蛋白质折叠、钙稳态和脂质合成的核心细胞器，其应激反应与ICD密切相关。ER应激通过激活未折叠蛋白反应，诱导CRT从ER腔向细胞膜迁移，显著增强APCs的抗原呈递效率。然而，传统ER靶向策略依赖小分子药物或单克隆抗体修饰，存在递送效率低、肿瘤穿透性差、脱靶毒性高等局限。
针对上述瓶颈，团队利用亚细胞精准靶向递释技术，创新性地提出“ICD精准调控”策略，聚焦内质网这一免疫调控核心枢纽，成功开发内质网应激精准靶向调控纳米载体（PCANER）。PCANER的超pH敏感聚合物外壳在血液循环中保持稳定，显著降低系统毒性；此外借助肿瘤高表达的Cathepsin B酶切“分子剪刀”，触发光敏剂PPaer从溶酶体向ER的时空可控释放，突破传统单细胞器靶向局限，实现了肿瘤免疫原性精准调控。
PCANER胶束通过pH敏感聚合物介导的溶酶体酸性环境解组装与酶响应连接臂触发的光敏剂释放双级联响应机制，在细胞和动物层面均成功实现PPaer精准的内质网定位。利用这种级联递送策略，PCANER诱导强烈的内质网应激并激活GSDME依赖性细胞焦亡进一步重塑肿瘤免疫微环境。
综上所述，这项研究利用pH超敏感亚细胞精准靶向递释平台建立“溶酶体-内质网”级联递送新范式，突破了传统ICD诱导剂的亚细胞器靶向瓶颈，实现II型ICD的时空精准调控。此外，这项研究为开发基于死亡机制精准调控的智能抗癌制剂提供了理论支撑。
北京大学药学院汪贻广教授、陈斌龙副研究员和沈药药科大学王思玲教授为论文的共同通讯作者。沈阳药科大学博士研究生张艺萌、北京大学第一医院助理研究员鄢月、北京大学药学院2022级博士研究生刘建雄为论文的共同第一作者。该工作得到科技部重点研发计划和国家自然科学基金等项目资助。
论文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202501953
课题组网站：http://www.wangyiguang-group.com/
【通讯作者简介】
汪贻广，教授、博士生导师、北京大学药学院副院长、药剂学系主任、天然药物及仿生药物全国重点实验室PI。主要从事智能纳米药物递送及疾病诊疗研究，取得了一系列创新性研究成果，以第一作者或通讯作者在Nat. Mater.、Nat. Nanotechnol.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际著名期刊上发表高水平学术论文70余篇。获得国家级人才计划青年项目、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、北京杰出青年科学基金等。
陈斌龙，副研究员，北京大学药学院高水平团队Co-PI，麻省理工学院博士后，国家博新计及北京市青托工程入选者。长期专注于智能纳米递药系统研究，发展细胞和亚细胞精准靶向药物递释技术，高效操控生物学效应；通过解析药物递送过程中的纳米生物学机制，指导纳米药物设计。至今，以第一作者或者通讯作者身份在Nat. Nanotechnol.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、ACS Nano等国际著名期刊发表高水平论文多篇。
【第一作者简介】
张艺萌，沈阳药科大学药剂学专业2023级博士研究生，研究方向为亚细胞靶向的纳米药物递送系统。目前以第一作者身份在Advanced Materials杂志发表论文，以共同作者身份在J. Am. Chem. Soc.杂志上发表学术论文。
鄢月，北京大学第一医院助理研究员。研究兴趣为纳米药物的体内转运过程示踪及肿瘤诊疗。目前以第一作者身份在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、Adv. Sci.等杂志上发表多篇学术论文。获得国自然青年科学基金、博士后面上基金的资助。
刘建雄，北京大学药学院药剂学专业2022级博士研究生，研究方向为智能纳米递药系统。目前以第一作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.杂志发表论文2篇，以共同作者身份在Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nano Letters等杂志上发表多篇学术论文。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
