近日，北京大学药学院周德敏、纪德重团队在Advanced Science期刊上发表了最新成果，他们通过设计具有协同效应的受体偏向性IL-2变体组合，实现了对调节性T细胞（Treg）和CD8+ T细胞命运的精准调控，在动物模型中展现出显著的抗肿瘤效果，为开发基于IL-2的癌症免疫治疗策略提供了新的发展思路。

在肿瘤免疫治疗领域，IL-2因其独特的双效性一直备受关注。作为免疫系统的关键调控因子，IL-2既能激活CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，又可促进Treg介导的免疫抑制，这种双重作用机制严重限制了其临床应用。更值得注意的是，IL-2治疗常伴随血管渗漏综合征（VLS）等严重不良反应，尽管已有NKTR-214等靶向IL-2Rα的改良药物进入临床研究阶段，但如何平衡治疗效果与免疫稳态仍是亟待解决的关键科学问题。

研究团队采用基因密码子扩展技术，对IL-2的D20和Y45位点进行精准修饰，并借助点击化学实现20 kDa PEG分子的定点偶联，成功构建了功能互补的Y45-20K（阻断IL-2Rα/保留βγ链活性）和D20-20K（选择性结合IL-2Rα）两种变体。深入研究发现，Y45-20K虽能增强CD8+ T细胞应答，但其保留的中等亲和力仍会通过Treg表面的IL-2Rαβγ三聚体优先激活Treg；而D20-20K与Y45-20K联用时，可发挥“分子刹车”作用：一方面竞争性占据IL-2Rα抑制Treg活化，另一方面促进CD8+ T细胞向中央记忆型（Tcm）分化。这种动态调控机制不仅维持了有效的免疫刺激，还避免了T细胞终末耗竭，在动物肿瘤模型上显著提升了免疫治疗效果。

北京大学药学院直博生孙家琦、郭凌锋和余梦凡为该论文的第一作者，周德敏教授、纪德重副研究员为该文的共同通讯作者。该工作获得了国家自然科学基金支持。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202414931

分子与细胞药理学系