近日，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室曾克武和屠鹏飞团队在Journal of Medicinal Chemistry上在线发表了关于天然活性分子藤黄酸诱导肿瘤细胞焦亡的全新靶点及作用机制的研究论文：“Thermal proteome profiling strategy identifies CNPY3 as a cellular target of gambogic acid for inducing prostate cancer pyroptosis”。

提取自藤黄科植物藤黄（Garcinia hanbaryi Hook. f.）的天然产物藤黄酸（GBA）具有广谱的抗肿瘤活性，然而关于GBA的药理作用机制还存在许多未知，尤其是作用靶点鲜有报道。因此寻找GBA的抗肿瘤直接作用靶点可以从源头上深度阐明其分子机制。

研究团队在发现GBA可以特异性诱导前列腺癌DU145细胞发生焦亡的基础上，通过热蛋白质组学分析（TPP）鉴定了其直接结合靶点为冠层3同源蛋白（CNPY3）。进一步研究发现，GBA通过与CNPY3的Glu171和Thr100之间形成氢键，进而招募SIRT1蛋白与CNPY3结合，抑制其K215和K224位的乳酸化修饰，并促进溶酶体依赖的CatB/caspase 1/GSDMD焦亡信号通路启动，最终导致DU145细胞发生显著焦亡。这项研究揭示了天然产物GBA诱导肿瘤细胞焦亡的新靶点，同时也为接下来的化合物结构优化提供了有益的方向，进而推动具有独特焦亡诱导效应和抗肿瘤免疫作用的创新药物研发。

曾克武研究员为本论文的通讯作者，北京大学药学院博士研究生张晓雯为论文的第一作者。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00140

作者简介

曾克武，研究员，博士生导师，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年基金获得者。长期致力于中药化学生物学研究，并围绕中药及天然药物的作用靶点发现，深入阐明了苏木、肉苁蓉、合欢、野菊花等多味中药药效成分的直接药理靶点。在PNAS、Sci Adv、Adv Sci、ACS Cent Sci、ACS Nano、STTT、J Med Chem 等国际学术期刊发表研究论文130余篇，被基金委、科学网等报道，并入选“2017中国十大医学进展”及“2022中医药十大学术进展”。

屠鹏飞，教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者和首批岐黄学者。承担了国家和省部级项目70余项。成功创制有效部位新药2项，获得新药证书4个。以通讯作者在PNAS、Nat Comm等国际知名期刊发表论文335篇，著作14部，授权专利68项。研究成果以第一完成人获得国家科技进步奖二等奖1项，教育部和中华中医药学会等部级科技成果奖一等奖5项，并获得2016年度“全国脱贫攻坚奖创新奖”、“全国最美生态公益人物”和2017年度“全国创新争先奖奖状”和“吴阶平医药创新奖”等荣誉。

天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿