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董甦伟团队在糖肽自组装机制及应用研究中取得进展

自组装糖肽因兼具组装多肽性质和糖相关生物活性而备受关注:不仅可以模拟多糖及糖蛋白的生物功能,还有望突破传统多肽组装体在靶向性和稳定性上的局限。然而糖肽自组装的机制解析仍十分匮乏,限制了该类结构在基础研究和实际应用中的更广泛应用。

董甦伟团队长期致力于糖多肽的化学生物学与药学研究,前期发现富酪氨酸二聚体糖肽[YYCY(Glycan)Y]2具有自组装形成水凝胶的潜力,通过系统考察多种不同单糖结构及糖苷键立体化学对其自组装能力的影响,结合X射线衍射晶体结构解析等手段,发现糖-芳环之间的CH-π相互作用对该类糖肽自组装至关重要(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 17015–17023)。在此基础上,董甦伟团队进一步从探索组装机制和拓展生物医学应用两个维度开展工作,在富酪氨酸糖肽的液相自组装机制、模拟糖胺聚糖促骨细胞分化活性、以及对肿瘤细胞的选择性杀伤等方面取得进展(图一)。

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图一、富酪氨酸糖肽组装体的结构和活性研究总结

一方面,通过功能导向的糖基化工程策略,董甦伟团队与上海有机所刘聪团队合成,设计合成了含葡萄糖醛酸这一糖胺聚糖关键单元的富酪氨酸糖肽[YYCY(GlcA)Y]2 ,证明其具有自组装形成纳米纤维的能力,并成功利用冷冻电镜解析了该糖肽组装纳米纤维的三维结构(图二)。进一步地,研究团队还通过增殖实验、划痕实验以及茜素红染色等实验证明了糖肽纤维具有促成骨细胞增殖、迁移和矿化的活性。这些研究结果为后续发展模拟天然多糖新型糖肽组装提供了结构基础和新的研究思路

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图二、 葡萄糖醛酸糖肽纤维的三维结构解析和生物活性研究

该部分工作近日在《美国化学会志》上在线发表J. Am. Chem. Soc. 2025, ASAP; doi.org/10.1021/jacs.5c07039

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另一方面,基于富酪氨酸糖肽自组装形成凝胶的特性,董甦伟团队设计并合成了糖肽[YY(GlcA)SeY(Glc)Y]2,用于选择性杀伤葡萄糖醛酸酶高表达的肿瘤细胞(图三)。该糖肽具有较强抵御蛋白酶水解的能力,被内吞进入溶酶体高表达葡萄糖醛酸酶的肿瘤细胞后,掩蔽其自组装能力的葡萄糖醛酸被脱除,原位生成葡萄糖修饰的多肽并自组装形成纤维,诱导溶酶体膜渗透和细胞骨架损伤,最终使得肿瘤细胞发生凋亡。研究团队还发现,在对化疗药物阿霉素耐药的细胞系中联用该糖肽,能够显著增强细胞对阿霉素的敏感性。这项研究拓宽了能诱导溶酶体内多肽组装的可用酶谱系,为靶向溶酶体组装技术的发展提供了新的案例和研究思路。

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图三、葡萄糖醛酸酶介导糖肽自组装通过溶酶体膜渗透选择性杀伤肿瘤细胞

相关研究成果发表于《德国应用化学》杂志(Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202420596)。

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北京大学药学院董甦伟教授为以上工作的通讯作者(含共同);药学院2025届博士毕业生徐忠欣为第一作者(含共同)。研究工作得到国家自然科学基金的支持。

作者简介

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徐忠欣,北京大学药学院2020级直博生,研究兴趣为多肽化学生物学,目前第一作者(含共同一作)身份J. Am. Chem. Soc. Angew. Chem. Int. Ed.期刊上发表学术论文2篇。在读期间曾获北京大学三好学生、北京大学优秀医学生一等奖学金等荣誉

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董甦伟,博士,北京大学教授、博士生导师,药学院党委副书记、化学生物学系主任天然药物及仿生药物全国重点实验室课题组长。国家级人才计划青年项目入选者。长期致力于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的研究与发现,以通讯作者身份(含共同通讯)Nat. Chem.Nat. Commun.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.AJ. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.Adv. Sci.等学术刊物发表多篇学术论文;作为负责人获国家自然科学基金优秀青年基金、北京市自然科学基金杰出青年基金项目资助。先后获得 中国药学会-施维雅青年药物化学奖、中国化学会糖化学青年学者奖、惠永正糖科学奖青年创新奖等奖励。

天然药物及仿生药物全国重点实验室