天然产物一直是药物发现的重要来源，但由于很多天然产物天然含量低、分离提取困难等因素限制了其后续的活性研究，因此如何实现微量活性天然产物的高效合成一直是亟待解决的重要科学问题。

2022年2月15日，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室贾彦兴教授团队在国际著名期刊《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）在线发表了天然产物全合成领域的最新研究成果：“Bioinspired Total Synthesis of (+)-Euphorikanin A”。

天然产物(+)-euphorikanin A是兰州大学费冬青和张占欣课题组于2016年从中国传统药用植物甘遂根部中分离得到的一种二萜化合物，其对NCI-446和HeLa细胞具有中等的细胞毒性。该天然产物具有独特而新颖的5/6/7/3四环并环骨架，还包括一个五元内酯桥环和8个连续的手性中心，极具合成挑战性。分离作者推测(+)-euphorikanin A在生源上是由大戟类天然产物2转化而来（path a），贾彦兴教授认为中间体4中的三元环形成理论上不合理，提出了新的生源合成假设（path b），并基于新的生源合成假设设计了仿生合成路线，最终实现了该天然产物的全合成。

该合成从天然手性小分子(+)-3-蒈烯（6）出发，经过7步优化的路线完成了已知化合物7的大量制备，然后经过区域选择性和立体选择性的烷基化和aldol缩合完成了七元环上两个关键手性中心的构建，并引入了天然产物中所有的碳原子。随后，通过亲核试剂促进的aldol-内酯环化反应构建五元环， McMurry反应构建七元环，再经过几步转化得到关键中间体16，16在KOH/MeOH的作用下发生串联的乙酰基脱除/仿生的苯乙酸重排（benzilic acid type rearrangement）即生成了天然产物(+)-euphorikanin A。该合成路线的总产率为4%，解决了其来源问题，为后续深入的活性研究打下了坚实的基础。

陈庄博士为该论文的第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金面上项目和北京大学-百度基金的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202200576

【作者简介】

贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力复杂天然产物的高效全合成以及药物化学研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文70多篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010和2013两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。

科研及重点室办公室 供稿