蛋白质药物具有活性强、靶向性高等优势，但进入体内后通常持续保持活性，容易同时作用于病变组织和正常组织，限制其治疗窗口。一氧化氮（NO）在炎症组织中显著升高，是反映局部炎症状态的重要化学信号。针对已折叠蛋白质难以直接响应NO并改变功能的问题，研究团队开发了NO解笼蛋白质激活工程策略NOCAGE，通过遗传密码子扩展将NO响应非天然氨基酸精准引入蛋白质关键位点，使蛋白质前药在正常环境中保持低活性，进入NO富集的炎症组织后恢复功能。该策略可用于抗体、酶、细胞因子、蛋白毒素和病毒衣壳等多类蛋白，并在动物模型中实现炎症组织特异性蛋白激活、基因转导和炎症检测。

针对蛋白质药物缺乏病灶环境响应能力这一问题，2026年8月31日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室刘涛教授团队在Nature Biomedical Engineering在线发表题为“Engineering inflammation-responsive proteins through nitric oxide-caged amino acids”的研究论文。研究团队设计了NO响应非天然氨基酸NorE，以邻苯二胺（OPA）基团暂时遮蔽谷氨酸侧链羧基，并通过定向进化获得可高效识别NorE的NorERS/tRNA体系，将其精准引入蛋白质功能所必需的谷氨酸位点。遮蔽状态下蛋白质活性受到抑制；遇到NO后，OPA基团被切除并恢复天然谷氨酸，使蛋白质重新获得功能。基于这一机制，团队构建了NO响应的抗体、荧光素酶、IL-10、蛋白毒素和腺相关病毒等，并在小鼠模型中实现炎症组织局部蛋白激活、炎症肝脏特异性基因转导，以及利用工程益生菌快速检测肠道炎症。该研究为炎症靶向蛋白质药物、基因递送和疾病诊断提供了新的设计策略。

NOCAGE蛋白质工程策略示意图。研究团队以邻苯二胺（OPA）基团暂时遮蔽谷氨酸侧链羧基，构建NO响应非天然氨基酸NorE，并利用工程化NorERS/tRNA体系将NorE定点引入抗体、酶、细胞因子和病毒衣壳等蛋白质的关键谷氨酸位点，使其在正常组织中保持低活性。进入NO升高的炎症组织后，NorE发生NO触发的解笼反应，恢复为天然谷氨酸并重新激活蛋白质功能；该策略可进一步用于炎症组织特异性蛋白激活、炎症肝脏基因转导及工程益生菌介导的肠道炎症检测。

北京大学药学院刘涛教授为论文通讯作者。北京大学药学院博士后蔡文康、硕士毕业生崔峻浩和博士后曾志英为论文共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金（22325701、92156025、U22A20332）、国家重点研发计划（2022YFA0912400）、北京市自然科学基金（Z250009）和临港实验室项目（LGL-2615-01）等支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01782-9

作者简介：

刘涛，北京大学博雅特聘教授，国家青年科学基金项目(A类)、国家青年科学基金项目(B类)、北京市自然科学基金杰出青年基金获得者，任北京大学药学院分子与细胞药理学系主任。担任ACS Omega 杂志副主编和Journal of Molecular Biology 杂志编委，任中国医药生物技术协会合成生物学分会委员、中国生物工程学会合成生物学分会青年工作组委员。获中国药学会生物医药青年奖、拜耳学者奖、屠呦呦青年学者奖、北京大学王选青年学者奖等。以通讯作者身份在Nat. Mater.、Nat. Biomed. Eng.、Nat Chem、Nat Chem Biol、Mol Cell、Nat Commun、Sci Adv、Chem、JACS、ACIE、Chem Rev 等上发表论文30余篇。研究集中在基于细胞工程的蛋白质精准化学修饰技术，通过非天然氨基酸介导的蛋白质化学修饰实现蛋白质、病毒以及细胞等生物技术药物的升级换代与创新。

天然药物及仿生药物全国重点实验室