2024年8月17日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室张强院士团队在国际著名期刊ACS Nano 在线发表了题为“Impact of Physiological Characteristics on Chylomicron Pathway-Mediated Absorption of Nanocrystals in the Pediatric Population” （生理特征对儿童群体乳糜微粒途径吸收纳米晶体药物的影响）的研究论文，开辟了纳米药物在儿童群体递送特征研究的新领域。

口服给药途径因其高依从性被认为是最受患者青睐的给药途径，特别是对于儿科患者。市场上40%的药物都是难溶性药物，其生物利用度低，限制了其口服应用。将药物制备成纳米制剂，是提高药物口服生物利用度的重要解决方案。但是，纳米制剂在胃肠道中的运输是一个极其复杂的过程，从微观的跨膜转运（包括穿透黏液层、进入肠细胞、细胞内运输、跨膜胞吐等过程）到宏观的吸收、分布、代谢、消除过程，均与传统制剂不同。儿童的胃肠道生理特征与成人也有明显差异，如胆汁盐浓度更高，产生黏液的杯状细胞更少，黏液层更薄，小肠绒毛更短，紧密连接蛋白更少，干细胞隐窝更深，隐窝分裂更快，肠道微生物群多样性更少等，这些都有可能影响纳米制剂的口服吸收。由于纳米制剂本身转运机制的复杂性和儿童与成人生理特征的差异性等，纳米制剂在儿童体内的吸收存在更多的未知的，不可控的因素，吸收机理也可能与成人大有不同，这严重制约了纳米制剂在儿童群体中的临床应用。

为了阐明纳米制剂在儿童体内口服吸收机制，本研究以阿瑞匹坦作为模型药物，制备了三种不同粒径（200 nm，500 nm，2.5 µm）的阿瑞匹坦纳晶/微晶，研究了其在不同周龄动物体内的药动学、组织分布、胃肠道分布和吸收途径的差异，并运用多种转运抑制剂和Caco-2细胞模型对纳晶在儿童/成年动物体内转运差异的机制进行了研究。研究发现，与青少年和成年大鼠/小鼠相比，幼年大鼠/小鼠表现出更高的生物利用度，这与幼年大鼠/小鼠肠道中较高的胆盐浓度和药物溶解加速有关。大多数纳晶药物在胆盐的影响下溶解并形成胶束。与完整的纳晶药物相比，胆盐影响下的阿瑞匹坦更多通过乳糜微粒途径吸收，其中ApoB有助于内吞后阿瑞匹坦胶束重组进入乳糜微粒。幼年大鼠/小鼠肠道中较高的胆盐浓度和ApoB的表达都是促使阿瑞匹坦通过乳糜微粒转运途径吸收增加的原因。该研究使我们进一步理解了纳米药物在儿童、青少年和成年动物中转运的差异及其机制，为促进儿童群体合理、安全地使用纳米药物提供了有力的理论指导。

我国儿童存在严重的用药短缺问题。自2011年开始，国家明确鼓励儿童专用药研发生产，并出台多项政策法规为儿童药的研发保驾护航。在此背景下，张强院士团队利用其口服纳米药物制剂研究领域的雄厚基础，进入纳米药物在儿童群体递送特征研究的新领域，必将助力儿童纳米药物的研发。

北京大学药学院张强院士、王学清研究员为本研究论文的共同通讯作者。北京大学药学院2020级博士生王兴为该论文的第一作者。团队成员何冰研究员、代文兵副教授、张华副教授为该研究做出了重要贡献。该研究得到北京市自然科学基金、国家自然科学基金等项目的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c05391

通讯作者简介：

张强，北京大学博雅讲席教授，中国医学科学院学部委员，中国工程院院士，973首席科学家，北京市重点实验室主任，教育部创新团队负责人，中国药学会常务理事、纳米药物专委会副主委，国家药典会制剂专委会副主任，Acta Pharm Sinica B副主编，ADDR和JCR等国际杂志编委，国际控释协会中国分会首任主席，第6/7届药剂专委会主委。主要从事创新药物制剂研究，包括难溶药物、抗肿瘤药和生物大分药物递释系统的基础与转化研究。先后承担国家973计划、国家重大专项、863项目、国家自然科学基金重点项目等。获多项国家或省部级奖励。在国际权威杂志等发表SCI论文300多篇。开发多种新型高端制剂上市，产生显著的社会经济效益。

王学清，北京大学药学院研究员，博士生导师。研究方向包括：1）纳米药物跨生物屏障转运的机制及生物学效应研究；2）基于新型纳米药物递送系统改善难溶性药物与生物大分子药物的口服吸收；3）组织工程用功能性高分子的合成与应用。主持国家自然科学基金和北京市自然科学基金多项；在 ACS Nano、Nanotoday、Biomaterials、J Control Release等期刊上发表研究论文多篇；获得国家及省部级科技奖励7项。目前为国家药品监督管理局（NMPA）医疗器械技术审评外聘专家，北京市科委科技专家。

天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿