北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室周德敏/张传领团队长期致力于基于遗传密码子扩展及生物正交化学的AAV衣壳精准糖工程化研究，实现了衣壳表面程序化、位点特异性糖链修饰，显著提升肝细胞靶向效率并抑制免疫应答，为肝脏基因治疗提供新型载体，近日，最新相关研究成果发表在Biomaterials期刊上。

AAV是基因治疗的主流载体，但肝脏应用中面临肝细胞特异性不足与高剂量诱导免疫反应两大难题，阻碍重复给药与长期疗效。如何在保持AAV天然结构的前提下实现精准修饰，是该领域的长期挑战。团队前期研究揭示了天然AAV表面糖链的有限丰度（Zhao W., et al. J. Control Release. 2025），本研究提出“仿生糖修复”策略——融合遗传密码子扩展与生物正交点击化学——在衣壳指定位置精准引入人工糖链。以肝细胞ASGPR1受体配体——三天线N-乙酰半乳糖胺（GN₃）为模型，成功构建AAV2、AAV8、AAV-DJ等多种血清型的糖工程载体（AAV-GN₃），实现糖链位点、数量及结构均一可控，突破传统随机偶联局限。

AAV-GN₃显著增强了肝细胞识别与感染能力，提升基因在肝细胞特异性表达，减少非实质细胞转导；同时有效规避中和抗体干扰，抑制先天及适应性免疫激活，为降低剂量、服务预存免疫人群及重复给药提供新思路。在肝纤维化模型中，糖工程AAV递送FOXA2显著缓解纤维化；在B型血友病模型中递送FIX基因恢复凝血功能，验证了该平台的疾病治疗潜力。该平台突破传统随机偶联的位点不可控、批次差异大等缺陷，实现衣壳糖链程序化设计。该平台模块化强、可拓展性高，未来可适配多种功能分子，为肝脏及更多组织靶向的基因治疗载体研发奠定基础。

本研究由北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室牵头完成，并得到北京大学宁波海洋药物研究院、北京大学—云南白药国际医学研究中心等单位支持。论文第一作者为研究生罗金环（2022级硕士研究生）和石迎迎（2023级研究生），通讯作者为张传领副研究员、周德敏教授。研究工作得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划项目等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124381

通讯作者简介：

张传领，北京大学药学院副研究员，硕士生导师，长期从事病毒精准标记及修饰新技术研究，并聚焦病毒结构修饰与功能调控、病毒-宿主相互作用等方向,建立了病毒的非天然氨基酸/糖精准标记及修饰新方法，为研究病毒感染路径、可控复制、病毒-宿主互作等提供新工具；构建了系列器官靶向、低免疫原性的新型病毒载体，为疾病治疗提供安全高效的基因递送载体。先后主持国家自然科学基金委、教育部和北京市自然科学基金委的多项课题。以第一及通讯作者在Nucleic Acids Res.，Biomaterials, J. Control Release等杂志发表20余篇研究论文，成果入选《北京市自然科学基金“十二五”期间优秀成果选编》。

周德敏，教授，天然药物及仿生药物全国重点实验室主任、北京大学宁波海洋药物研究院院长、内源性大分子精准修饰基金委创新群体/国家创新药物重大专项牵头科学家。长期从事基于化学-生物学交叉的新药发现新技术、新方法研究，聚焦病毒和细胞动态修饰介导的免疫治疗和基因治疗、内源性大分子定点修饰的成药性等方向。曾担任美国化学会Mol Pharm杂志副主编、J. Med. Chem.杂志国际编委；获得药明康德生命化学研究奖杰出成就奖、国际疫苗学会年度突破论文。在Science、Nat. Biotechnol.、Nat. Biomed. Eng.、Science Adv.、PNAS等杂志发表论文百余篇，十多项专利进入开发阶段；疫苗研究成果获评“中国科学十大进展”。

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