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刘涛团队利用生物合成策略实现蛋白质药物的多样化修饰

2021211日,国际著名期刊Angew. Chem. Int. Ed.IF 12.959)在线刊登了北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室刘涛研究员的最新研究成果 Expanding the structure diversity of protein building blocks with biosynthesized noncanonical amino acids from aromatic thiols”。

自然界蛋白质一般是由20种天然氨基酸组成,但是随着研究的深入,有限的天然氨基酸的结构类型限制了对蛋白质功能和药物应用的拓展。为了赋予蛋白质更多新的化学物理以及生物功能,基因密码子拓展技术可通过对氨酰-tRNA合成酶进行改造,利用终止密码子编码非天然氨基酸,产生含有众多非天然氨基酸的蛋白质。但是这些非天然氨基酸必须外源供给,合成过程较为复杂,不利于高通量筛选一系列不同结构的氨基酸,而且当药物蛋白进行大规模重组表达时,大大增加了成本,因此阻碍了该技术的广泛应用。

基于这一科学问题,刘涛团队开发了一种高效、廉价、通用的生物合成非天然氨基酸并将其高效引入到蛋白质中的策略。该策略让细胞变成了生产含有非天然氨基酸蛋白质工厂,将便宜市售的苯硫酚类化合物加入到大肠杆菌培养基中,细胞可将大约50种新型非天然氨基酸加入到重组蛋白中,极大地扩展了蛋白质模块构建的化学和功能多样性,降低了重组蛋白生产成本。该技术对于蛋白质类药物研究以及工业化生产具有较大的应用价值和转化潜力。

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图1  生物合成苯硫酚类非天然氨基酸且同步插入到目标蛋白中

北京大学药学院刘涛研究员为本研究论文的通讯作者。刘涛课题组博士研究生王永,博士后陈晓旭以及硕士研究生蔡文康为论文的共同第一作者,北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一责任通讯单位。该工作获得了国家重点研发计划(2016YFA0201400),国家自然科学基金(91853111, 21922701, 21778005),重大新药创制专项(2019ZX09739001),北京大学临床+X项目(PKU2020LCXQ029),北京市自然科学基金(JQ20034)以及深圳合成生物学创新研究院基金项目(DWKF20190004)的资助。

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左起:蔡文康(硕士研究生),刘涛(研究员),王永(博士研究生),陈晓旭(博士后)

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.202014540

作者简介:

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刘涛,北京大学药学院特聘研究员,博士生导师,分子与细胞药理系主任,天然药物及仿生药物国家重点实验室PI。北京大学百人计划,中组部高层次人才,国家自然科学基金委优秀青年基金,北京市杰出青年基金获得者。在Nat Chem Biol, Science Advances, PNAS, J Am Chem Soc, Angewandte Chemie, Cell Chem Biol等国际顶级期刊发表科研论文30余篇。主要研究方向包括生物技术在生物药物研发以及疾病机理解析中的应用。发展了含有人造氨基酸的蛋白创新药物,应用在肿瘤及基因治疗等多种领域,从而促进了生物药物的升级换代。获得2018年中国药学会以岭生物医药奖青年奖以及2019年拜耳研究员奖。

天然药物及仿生药物国家重点实验室 供稿