7月15日，J. Am. Chem. Soc.在线发表我院天然药物及仿生药物国家重点实验室焦宁/宋颂团队研究论文。该研究利用商业可得的磺酸催化剂，六氟异丙醇作为溶剂，实现了缺电子芳烃的卤化修饰反应，为芳基卤化物的合成和先导药物分子的发现提供了新策略。

在药物研发领域，卤原子的引入能显著提高药物成药性，卤素是仅次于碳、氢、氧、氮，存在于药物分子中最多的元素，目前超过 40%的上市小分子药物中含有卤素原子（J. Med. Chem. 2014, 57, 9764）。活性分子中引入卤原子后往往能够改善分子的成药性，卤化反应也成为药物研发的常用策略（Drug Metab. Lett. 2011, 5, 232），因此开发新型的卤化方法用于药物分子的合成和修饰具有非常重要的意义。芳烃化合物的亲电卤化反应是一种制备芳基卤化物的有效方法。虽然这一反应从19世纪被发现以来就广泛地应用于芳基卤化物的制备中，缺电子芳烃的亲电卤化反应却是一个长期的挑战性问题。由于缺电子芳环上带有的吸电子取代基（比如硝基、三氟甲基、酯基等），这些芳烃的反应活性被极大地抑制。一个世纪以来，化学家们发展了诸多的方法来解决这一挑战性难题（图1A）。这些方法往往需要在加入过量的强酸或路易斯酸来提高亲电试剂的活性，限制了这一类反应的底物范围、合成应用和官能团的耐受性。许多在天然产物和药物分子中广泛存在的官能团，比如羟基、醛基、酯基等均无法在过去的反应条件中被兼容。基于上述的挑战性问题，本文实现了首例催化的缺电子芳烃的卤化反应。简单温和的反应条件、良好的官能团耐受性让本方法成功应用于药物分子的后期卤化修饰反应（图1B）。

图1  本文工作概述

该催化体系能够被应用于多种药物分子的后期卤化修饰中（图2）。对于高脂血症药物氯贝特和非诺贝特、抗生素类药物奥硝唑和甲硝唑、抗糖尿病药物吡格列酮、非甾体类抗炎药氟比洛芬、抗惊厥药卢非酰胺、非甾体类抗雄激素药比卡鲁胺等上市药物的修饰改造都能以较好的区域选择性和收率获得对应的卤化修饰产物。该反应为缺电子芳烃的后期卤化修饰提供了一条有效的途径。

图2  卤化反应在药物修饰中的应用

论文共同第一作者为北京大学药学院2016级本科生王伟琎和北京大学药学院2018级硕士研究生杨小雪，通讯作者为焦宁教授和宋颂研究员，北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一通讯单位。该研究得到国家重点研发计划、北京市科技新星计划、国家自然科学基金委等项目资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c06440

【作者简介】

王伟琎，药学院2016级本科生，2017年起加入焦宁/宋颂研究团队进行科研训练，研究兴趣为绿色、高选择性卤化和氮化反应，2020年在北京大学获得药学学士学位，目前在洛桑联邦理工大学攻读博士学位。在校期间曾获得国家奖学金、“张礼和院士-浙江医药”奖学金等荣誉。

杨小雪，药学院2018级硕士研究生，研究方向为绿色，高选择性的卤化反应，2021年获得北京大学硕士研究生学位，目前在重庆市沙坪坝区市场监督管理局工作。在校期间曾获得国家奖学金、优秀科研奖等荣誉。

宋颂，北京大学药学院研究员，博士生导师。2007-2012年在南开大学获得有机化学博士学位（导师：周其林教授）；2013-2015年在北京大学药学院焦宁教授团队进行博士后研究；2015年8月加入北京大学药学院药物化学系。研究领域为选择性卤化反应和（硫）醇类化合物的高效官能团化反应。以第一作者或通讯作者身份在Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表多篇研究论文。开发的卤化方法具有广泛的应用价值，成功用于活性分子的卤化修饰、药物的合成工艺研发以及天然产物和光电材料的合成中。

焦宁教授长期致力于绿色化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现研究，在1）氧化反应；2）氮化反应；3）卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果，提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念，利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈，通过氧化、氮化、卤化反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰，取得了多项创新性成果，为布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素、扁豆毒素、青藤碱等药物和天然产物的后期高效修饰提供了有效方法；获批发明专利10 余项；以责任作者在Science、Nature、Nat. Chem.、Nat. Catal.等杂志发表论文180余篇，受到国内外广泛关注。

天然药物及仿生药物国家重点实验室 供稿