近日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室贾彦兴教授团队在 Nature Communications 发表题为“Bioinspired Total Synthesis of (+)-Pleuromutilin”的研究论文。该工作围绕二萜类抗生素(+)-pleuromutilin 的仿生全合成展开，发展了生源启发的合成策略，最终实现了(+)-pleuromutilin、(+)-mutilin 和(+)-12-epi-mutilin 的高效全合成，为截短侧耳素类抗生素的多样化构建与后续衍生化研究提供了新的合成策略。

截短侧耳素（pleuromutilin ）是一种重要的天然产物抗生素，具有独特而复杂的 5/6/8 稠合三环骨架和连续八个手性中心，其中包含三个季碳中心，合成难度高。作为该类抗生素的核心母体分子，(+)-pleuromutilin 及其衍生物因其作用机制独特和良好抗菌活性而受到持续关注。尤其值得注意的是，(+)-12-epi-pleuromutilin 类衍生物近年来显示出对革兰氏阴性菌的潜在活性，因此发展一条既能通往 (+)-pleuromutilin、又能兼顾其 12-差向异构骨架的灵活合成路线，具有重要的科学意义。

图1. 生源启发的pleuromutilin合成策略

在本研究中，团队受 (+)-pleuromutilin 生源合成途径的启发，提出通过构建 C11–C12 键来完成八元环合成的仿生策略。合成上，以廉价易得的(+)-pulegone 为起始原料，首先通过4步反应快速构建C5、C9 位季碳中心，再利用 LiDBB 介导的还原偶联高效构建顺式稠合 5/6 双环骨架，后期通过锌介导的分子内 Barbier 反应实现关键 C11–C12 键连接，完成八元环构建，最终实现了(+)-pleuromutilin 的 18 步全合成以及(+)-12-epi-mutilin 的 16 步全合成。该研究展示了仿生合成策略在复杂天然产物全合成中的应用价值，也为新型截短侧耳素类抗生素的发现提供了新路径。

图2. (+)-pleuromutilin和(+)-12-epi-mutilin的全合成

北京大学药学院2023级博士生华诗雨、2022级长学制学生钟文帅为论文共同第一作者，贾彦兴教授为通讯作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71602-w

第一作者简介：

华诗雨，北京大学药学院2023级博士生，研究方向为天然产物全合成。目前以第一作者在Nat. Commun.杂志发表学术论文一篇。

钟文帅，北京大学药学院2022级长学制学生，研究方向为天然产物全合成。目前以第一作者（共一）在Nat. Commun.杂志发表研究论文一篇。

通讯作者简介：

贾彦兴，北京大学博雅特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。长期致力于天然产物全合成及创新药物研发方面的研究。以通讯作者在国际高水平期刊上发表论文80余篇；获批4项专利。曾获2008年中国药学会-施维雅青年药物化学奖、2009年入选教育部新世纪优秀人才支持计划、2010年和2013年两次获亚洲核心计划学术报告奖、2011年获中美化学与化学生物学教授联合会“杰出青年教授奖”、2019年获第四届中国药学会-以岭生物医药创新奖、拜耳学者奖和2021年药明康德生命化学研究奖等。

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