2026年8月14日，我院天然药物及仿生药物全国重点实验室孙崎教授、黄卓教授团队与北京大学第一医院吴林教授合作，在Journal of Medicinal Chemistry上在线发表了新型联苯衍生物通过协同抑制NaV1.5晚钠电流（Late INa）和钾电流（IKr）治疗心房颤动的原创性研究工作。该研究针对现有抗心房颤动药物存在的传导阻滞和QT间期过度延长等安全性难题，开发了一类新型Late INa/IKr双靶点抑制剂。该类抑制剂通过选择性晚钠电流抑制的QT间期缩短效应平衡了IKr通道过度抑制导致的QT间期延长，同时避免了峰钠电流抑制导致的传导阻滞副作用。为心房颤动、尤其是合并心力衰竭患者的安全节律控制提供了一个结构全新的潜在候选分子并申请了中国专利（2026）。
图1. 新型 III 类抗心律失常（AADs）化合物的设计
基于研究团队前期发现的选择性NaV1.5 Late INa抑制剂（J Med Chem 2024），研究团队通过计算模拟、化学修饰、电生理筛选、体外肝粒酶稳定性和体内药代评价，系统优化得到一类联苯-氨基酰胺类双靶点抑制剂。其中，优选化合物8b保留了与临床一线药物决奈达隆（dronedarone）相当的IKr抑制活性（IC50 = 1.5 μM），同时显著增强Late INa抑制（IC50 = 2.5 μM），并且几乎不抑制峰钠电流、其他亚型的钠电流和CaV1.2电流，从而在有效抗房颤的同时规避传导阻滞风险、抵消QT间期过度延长奠定了电生理基础（图1–2）。在兔离体心脏房颤模型中，8b展现出与决奈达隆相当的抗房颤疗效，但对心脏传导和QT间期的影响显著小于决奈达隆（图3）；在小鼠心衰模型中，8b能够降低心衰小鼠的死亡率、减轻体重下降并改善心功能参数，而决奈达隆对此均无疗效（图4）。此外，8b具有优异的药代动力学性质，小鼠口服生物利用度高达110%、半衰期约5小时，显著优于决奈达隆。
图2. 优选化合物8b与决奈达隆对心脏钠、钾电流的电生理效应
图3. 优选化合物8b在ISO诱导兔离体心脏房颤模型中的抗房颤疗效及心脏电生理安全性评价
图4. 优选化合物8b改善DOXO诱导的心衰小鼠心功能下降，改善生存率并减轻体重下降
该研究工作获得国家自然科学基金（No. 81930105和82271498）资助。北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一责任通讯单位。北京大学药学院博士研究生廖为明、硕士王崴（现上海知名药企实习）、北京大学第一医院博士研究生张安、博士李槟汛（现就职于宜昌市中心人民医院）、北京大学药学院王曦博士（北大药学院博雅博士后）为论文的共同第一作者，北京大学药学院孙崎教授、黄卓教授与北京大学第一医院吴林教授为论文的共同通讯作者。北京大学医药卫生分析中心雷连娣老师、研究团队的黄子耀同学也为课题做出了重要贡献。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c02024
共同第一作者：
廖为明、王崴
张安、李槟汛、王曦
通讯作者简介：
孙崎，教授，博士生导师。2005年毕业于北京大学药学院，获博士学位。研究方向：离子通道靶点调节剂的设计与合成。奖励和荣誉包括： 2014年 “北京大学绿叶生物医药杰出青年学者”；2016年获得“北京大学教学优秀奖（本科生）”；2022年 “北京大学医学部优秀党员”称号等。2014年2月起为独立课题组组长，主持或参加了国自然面上基金/重点基金、科技部“重大新药创制”子课题、学院“双一流”人才专项等近10项，并以共同通讯或通讯作者在J Med Chem（2026a/b, 2025, 2024a/b, 2021, 2019）、J Am Chem Soc（2025）、Adv Sci（2025）等药物化学/化学生物学和有机化学等领域著名杂志发表论文20余篇。
黄卓，北京大学药学院教授、博士生导师，副院长，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室PI，北京大学麦戈文脑研究院PI，“万人计划”青年拔尖人才，教育部新世纪人才；专注于脑重大疾病的药物靶标发现和药物研发工作。以通讯作者或第一作者在Nature Neuroscience、 Nature Communications、Science Advances、Biological Psychiatry和Cell Discovery等发表SCI论文50多篇。担任4本SCI期刊编委，参编并出版专著6部。目前担任中国药理学会理事，北京药理学会理事，北京药学会理事。
吴林，北京大学第一医院心血管内科教授、研究员、主任医师、博士生导师，美国心脏病学院（ACC）Fellow，中国医药生物技术协会心电分会遗传性心律失常工作委员会主任委员，中国心脏联盟晕厥学会常委，中国心电学会委员。2001—2011年任美国加州心血管治疗研究所和吉利德科学资深研究员、项目首席研究员，2011年作为北京大学引进人才回国。专业特长为遗传性心律失常及复杂疑难心血管病的诊断与治疗，研究方向为心电生理学及心律失常。承担国家自然科学基金重点项目2项、面上项目4项，获国家级科技进步奖2项，发表论文80余篇。担任Nature Reviews Cardiology亚太中文版、Heart Asia、Experimental Physiology副主编，美国 PACE、《中华心血管病》等十余种国内外杂志编委或审稿人。
天然药物及仿生药物全国重点实验室
