2025年5月19日，我院药事管理与临床药学系崔一民教授团队在Nature Communications杂志发表了题为“Intestinal permeability of N-acetylcysteine is driven by gut microbiota-dependent cysteine palmitoylation”的研究论文，该研究首次揭示了肠道菌源性鞘脂代谢在调节N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine, NAC）肠道渗透性评价中的关键作用。
BCS（biopharmaceutics classification system）即生物药剂学分类系统，是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的科学框架系统。根据FDA发布的《依据生物药剂学分类系统豁免速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究指导原则》，活性药物成分（API）属于BCS I类和部分III类的速释固体口服制剂可申请豁免体内生物等效性试验，该豁免渠道可大幅降低研发成本和时间。然而，建立于上世纪90年代的该分类评价系统却长期未纳入近年来的各类新型评价技术，尤其是忽视了数量多达100万亿的肠道微生物代谢组对药物肠道渗透性的影响。本项研究则是利用单通道肠道灌注（Single-Pass Intestinal Perfusion, SPIP）筛选平台，构建了基于微生物群的渗透性评价范式。该范式通过比较无菌（Germ-Free, GF）和无特定病原体（Specific-Pathogen-Free, SPF）大鼠体内32种BCS分类不明的口服药物的有效渗透系数和代谢组学特征，验证生物正交化学和液相色谱-质谱联用技术的结果。研究发现，与SPF对照组相比，GF大鼠中NAC的渗透性显著增加，这与Bacteroides属细菌减少的半胱氨酸-3-酮鞘氨醇水平呈负相关。
为了进一步验证上述微生物特征，研究团队整合了来自319名参与者的年龄、处方、NAC剂量、肠道血流量、肠道内容物粘度、肠道pH值、肠道转运率、微生物菌株和鞘脂代谢产物等19项临床特征，用于训练多参数模型。通过比较9种不同的机器学习回归算法，发现15特征的极端梯度提升（eXtreme Gradient Boosting, XGB）模型在预测NAC进入系统循环的剂量分数（Fsys）方面表现最佳，平均绝对误差值（MAE）为2.453，曲线下面积（AUC）为0.867。为验证XGB模型的预测准确性，研究团队还将其与商业上广泛使用的生理基础胃肠道模型（如ACAT、GITA和ADAM模型）进行了比较。结果显示，XGB模型在预测NAC渗透性方面表现优于其他三个模型，特别是在NRI指数方面，XGB模型相对于ACAT模型有显著改进（NRI = 0.551, P < 0.001）。
综上，该研究揭示了肠道微生物群在调节NAC肠道渗透性中的关键作用，对BCS评价系统的全面优化具有重要意义。此外，本研究还通过开发包含微生物特征的机器学习模型，为NAC的生物利用度提升与递送系统改进提供了新的策略。北京大学临床药理所崔一民教授、张宇航副研究员、中南大学湘雅医院周淦教授为该论文的共同通讯作者。北京大学临床药理所张宇航副研究员、硕士生戴晨曙为论文共同第一作者。本研究由国家自然科学基金、中国科协及北京市科协“青年人才托举工程”、北京市自然科学基金、中央高水平医院临床科研业务的大力资助。
论文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-025-59916-7
第一通讯作者
崔一民：博士生导师, 北京大学临床药理研究所所长，北京大学药学院药事管理与临床药学系副主任。担任国家药典委员会委员，NMPA药品审评中心咨询专家，中国药理学会临床药理学专业委员会名誉主任委员。先后主持国家重点研发计划精准医学研究重点专项、国家重大新药创制-科技重大专项，以及多项国家级、省部级自然科学基金，多项研究成果发表在Nature Reviews Drug Discovery、STTT、Journal of Hepatology、Nature Communications等国际权威杂志，发明专利和软件著作权40余项。获中国药学会科学技术奖一等奖、中国药学发展奖创新药物突出成就奖、吴阶平保罗杨森医学药学奖、药明康德生命化学研究奖学者奖、第五届杰出工程师奖等。
第一作者及共同通讯作者
张宇航：北京大学临床药理研究所副研究员，助理教授，硕士生导师，药理学博士。2022年入选北京市科协青年人才托举工程，2025年入选中国科协青年人才托举工程。担任中国药学会药物临床评价研究专业委员会委员、中国药理学会临床药理委员会委员、中国药理学会代谢药理委员会委员等。获教育部博士国家奖学金、北京市优秀毕业博士、北大医院科研“希望之星”等奖项。主要研究方向为临床受试口服药的肠道微生物组学图谱研究，以第一或通讯作者在国际权威期刊Journal of Hepatology、Gastroenterology、iMeta、Nature Communications、Pharmacological Research发表多篇高质量研究论文。获授权专利4项，软件著作权3项。作为负责人共主持获批国自然青年基金，北自然面上基金等9项纵向课题。
共同通讯作者
周淦：博士生导师，研究员，中南大学湘雅医院I期临床试验研究中心主任，药理学博士。担任药物评价产业技术创新战略联盟理事长、中国药理学会临床药理专委会常委/秘书长、中国药理学会药物基因组学专委会常委、中国药学会药物临床试验专委会委员。主持国家、省级自然科学基金项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、国家“重大慢病”科技重大专项子项目40余项。获国家及省部级科技奖5项，已发表SCI论文56篇，获得授权专利5项，主编和参编著作4部。主要从事药物早期临床试验和药物基因组学研究。
药事管理与临床药学系 供稿
