论文题目：The Design and Synthesis of Novel Positive Allosteric Modulators of α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors with the Ability to Rescue Auditory Gating Deficit in Mice

 文章简介  

2018年3月28日，《Journal of Medicinal Chemistry》发表了北京大学药学院孙崎副教授与王克威教授合作研究α7 尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的设计、合成及其改善小鼠（PPI模型）学习记忆功能的主要结果，该研究是国家自然科学基金面上项目和科技部重大新药创制项目资助课题。六年制学生李远恒、硕士研究生孙立兰、硕士研究生杨洮乙为本论文的并列第一作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一责任通讯单位。

老年痴呆症，又名阿尔茨海默症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。根据国际老年痴呆协会中国委员会2016年公布的数据显示，我国65岁以上的老人中，老年痴呆症发病率高达5.6%，85岁以上老人发病率更高达25%以上。目前临床一线药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林、多奈哌齐，加兰他敏、石杉碱甲等。另一种药物美金刚通过阻断NMDA受体、延缓神经兴奋递质谷氨酸的释放、调节脑内的谷氨酸水平发挥作用的，可延缓中重度患者的症状进展。遗憾的是这两类药物只能缓解病情进程，不能根治。目前精神分裂症的认知障碍亦无有效的治疗药物。

α7 尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂(α7 nAChR PAMs)作用方式不同于激动剂，它通过内源性递质提高受体的功能；由于其不直接作用于受体，不易产生脱敏现象，潜在的毒副作用也会大大下降。课题组通过对具有噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮母核结构的苗头化合物LD486（3aa）进行结构优化，合成了五个系列的目标化合物。对该类化合物的体外活性测试、靶点确认、亚型选择性、初步毒性、药代动力学性质、血脑分布、小鼠体内等实验进行了深入研究。结果显示化合物JWX-A1223（3ea）具有结构全新、作用机制新颖、体内外活性显著、靶点选择性高、毒性小、合成工艺简单、具有国内外知识产权等优点，有望成为一类具有增强老年痴呆及精神分裂症学习记忆功能的一类（1.1）新药。研究结果同时也申请了一项中国专利和一项国际PCT专利。

图1. 化合物的体外活性及选择性

图2. 化合物小鼠体内（PPI模型）学习记忆活性

 作者简介  

孙崎，副教授，硕士生导师。1998年毕业于北京医科大学药学院，获学士学位，2015年毕业于北京大学药学院，获理学博士学位。2008年-2010年赴法国奥尔良大学工作一年半，参加国家公派中法博士后项目（FFCSA）。近五年来，主持国家自然科学基金面上项目2项，主持科技部“重大新药创制”化药项目子课题一项。2014年获“北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖”。2016年获得“北京大学教学优秀奖”。目前兼任北京大学医药卫生分析中心常务副主任。

主要研究方向：1）金属催化的交叉偶联反应及其在合成杂环中的应用；2）离子通道靶点调节剂的设计与合成。近5年发表SCI论文20余篇。