国家重点实验室周德敏教授课题组基于蛋白质定点修饰，在在生物药物长效、低免疫原性及靶向方面取得新进展，成功研发出利妥昔单抗-同位素定点偶联的放射性靶向药物，并通过多点、定点修饰人生长激素实现长效和低免疫性的目标。这两项成果分别发表在了BioconjugateChemistry（DOI：10.1021/acs.bioconjchem.6b00412）和JournalofControlledRelease（DOI：10.1016/j.jconrel.2017.01.029）上。

蛋白质药物在市场中的比重逐年增加，引入化学修饰可以显著改善蛋白质药物的原有性质，从而提高其成药性，传统的修饰方法利用蛋白质表面赖氨酸的端位氨基和半胱氨酸的巯基进行修饰化学修饰。但是鉴于赖氨酸、半胱氨酸的广泛分布，导致蛋白质药物的非定点、非定量修饰等异质性进而影响其自身功能，不利于生物药物的一致性评价。本课题组利用基因密码子扩展编码非天然氨基酸方法，实现了在体蛋白质温和、快速、高效、定量和特异的定点修饰，大大提高了利妥昔单抗-同位素偶联药物和PEG化人生长激素的成药性。

抗体-同位素定点偶联的抗肿瘤药物示意图

为了增强抗体药物的药效，国际上一些课题组和制药公司尝试将剧毒小分子或者放射性同位素偶联到抗体表面提高其杀伤肿瘤的作用。本课题组通过基因密码子扩展技术，在利妥昔单抗表面定点引入含叠氮基团的非天然氨基酸，进而通过无铜点击化学实现与携带放射性同位素的螯合物分子定点偶联。该课题与北京大学肿瘤医院杨志教授课题组合作，细胞和动物实验表明该类新型ADC药物，表现出更好的CD20-阳性肿瘤细胞的结合能力和更好的药代动力学性质。

多点、定点PEG化修饰的人生长激素药物示意图

为了解决困扰人重组生长激素药物免疫原性强、肾清除快、血液中易被降解的缺陷，本课题组利用终止密码子扩展技术，在保留活性的前提下，实现了生长激素多点、定点PEG化修饰，发现了生长激素Y35，G131和K145的多点PEG化显著改善生长激素药物的免疫原性、活性以及药代动力学性质，并在垂体切除的大鼠模型中获得了验证。

以上研究工作得到国家自然基金和国家重点研发计划等项目的资助。

天然药物及仿生药物国家重点实验室 周德敏课题组