2022年2月24日，国际生物技术权威期刊《Nature Biotechnology》发表 “tRNA therapeutics burst onto startup scene”的新闻评论^[1]，讲述了tRNA疗法的全球研发历史及进展，其中包括北京大学药学院夏青教授开创性应用“tRNA-酶”治疗无义突变罕见病的进展。

转运 RNA（Transfer RNA，以下简称 tRNA）是一类小的非编码 RNA，在蛋白质合成过程中充当氨基酸 “运输载体” 的角色，负责将其输送至合成中的多肽链末端。tRNA是mRNA翻译为蛋白质的关键解码器。

来源：Nature Biotechnology

无义突变是在某些情况下，基因突变会导致mRNA 上引入提前终止密码子，使翻译过早终止，生成功能不全的蛋白质。

“通常情况下，无义突变比错义突变的危害性更高。” 研究人员指出，因为它们会导致蛋白质表达的丧失。此外，截短的蛋白质很大程度上具有显性缺陷，从而导致严重的疾病表型。

据估计，超过 11% 的遗传疾病是因为提前终止密码子造成的，包括杜氏肌营养不良症、脊髓性肌萎缩、β- 地中海贫血症、Hurler 综合征、Usher 综合征等，理论上可以通过“抑制”tRNA 的方式治疗所有由于“提前终止”原因造成的疾病。

tRNA疗法是利用工程化的tRNA/tRNA-aaRS在致病基因的无义突变位点插入正确的氨基酸从而纠正致病蛋白，实现疾病治疗的目的或部分恢复基因功能。

来源：Nature Biomedical Engineering

在 Nat Biotechnol的报道中，夏青教授指出：“这种无义突变抑制策略对于提前终止密码子引起的疾病是通用的，与其它类型的基因药物相比，tRNA 疗法有其独特的优势。”夏青团队专注于研发“工程化tRNA-酶”^[2]来推进治疗肌营养不良症（论文发表在Nat Biomed Eng, 2021.08）和无义突变引起的癌症。对于递送技术，夏青教授强调，因为 tRNA 本身很小，所以不会像其他疗法一样受限于载体的载荷。

目前该团队建立了从头设计工程化 tRNA 和 tRNA-aaRS 正交对的技术平台，进一步提高无义突变疾病的治疗效果，降低其潜在的生物毒性。同时，团队还积极推进 tRNA/tRNA-aaRS 疗法在肌营养不良疾病和无义突变癌症的临床前研究。

参考：

[1] tRNA therapeutics burst onto startup scene. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01252-y

[2] Restoration of dystrophin expression in mice by suppressing a nonsense mutation through the incorporation of unnatural amino acids. Nat Biomed Eng 6, 195–206 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00774-1

北京大学药学院